Свёртывание крови

Концепция единой системы PACK потребовала решения вопросов, актуальных для клинической медицины. Важнейшим из них является управление системой PACK и гемостазом. Современная клиника должна получить методы, с помощью которых можно было бы управлять механизмом свертывания крови,  осуществлять профилактику кровотечений и патологического    тромбообразова-ния. Для решения этого вопроса необходимо исследовать на молекулярном уровне структуру многочисленных факторов свертывания крови и их ингибиторов в плазме,    стенках сосудов, форменных элементах    крови,    клетках    других    тканей,    а также функцию центральных органов системы PACK. Необходимо также создавать специальные регуляторы агрегатного состояния крови. Широкое применение в клинической практике таких препаратов, как гепарин, антивитамины К (производные кумаринов и ин-дандиона), фибринолизин, стрептокиназа, урокиназа при наличии таких антидотов,    как    протаминсульфат,    витамин    К, ЭАКК, ПАМБА, АМСХА, доказало, что уже в настоящее время имеются реальные возможности не  только препятствовать тромбозирова-шда сосудов и купировать геморрагические   явления, вызванные гипергепаринемией, гиперфибринолизом и снижением уровня белков протромбинового комплекса, но и поставить    задачу целенаправленного фармакологического регулирования процессов внут-рисосудистого свертывания крови с целью воздействия на интимные патогенетические механизмы определенных заболеваний.

Работы W. Roschlau и соавт. (1974), F. Markwardt (1974) привели к созданию препаратов бриназы (бринолазы) и окразы из грибов Aspergillus oryzae и ochraceus, которые действуют в организме человека, не активируя шгазминогена, и обладают сравнительно небольшим влиянием на другие белки плазмы. Обладая конкурентным сродством к фибрину, эти препараты могут использоваться в клинике как для локального, так и общего тромболизиеа. Действуя путем истощения плазменных ингибиторов фибринолиза-(находящихся в сс-глобулиновых фракциях) е образованием продуктов деградации фибриногена, бриназа и окраза сходны по эффективности с человеческим плазмином, что повышает интерес к ним. Заманчивые возможности открылись перед клиницистами в связи с созданием таких препаратов, как рептилаза и арвин [Бар-каган 3. С, 1977]. Эти два полипептида, экстрагированные из яда малайской и южно-американской гадюк, обладают действием,, сходным с действием тромбина, и способны, отщепляя от фибриногена фибринопептиды, приводить к внутрисосудистому свертыванию крови. Однако в отличие от тромбина эти вещества отщепляют лишь одну разновидность фибринопептидов, что сопровождается образованием неполноценной фибриновой пленки, легко растворяемой организмом, т. е. появляется возможность создания регулируемой искусственной дефибринации.

Для управления системой PACK следует максимально использовать гемостатические свойства тромбоцитов, получаемых иа плазмы донорской крови. Мы далеко не полностью используем огромные возможности для регуляции гемостаза, заключенные в различных белках плазмы донорской крови. Следует также обратить внимание на методы «сшивания» прокоагулянтных и инги-. биторных факторов и ферментов гемостаза с различными полиме-рами, обладающими дезагрегациоиными свойствами. Нельзя также пренебрегать и синтетическими, лекарственными средствами.

Исключительно актуальным для клинической гематологии является вопрос о диагностике нарушений в системе PACK. В настоящее время достигнуты определенные успехи в диагностике геморрагических состояний, в основе которых лежит наличие в крови больных приобретенных ингибиторов отдельных прокоагу-лянтов. Так, в 1970 г. была открыта новая форма гемофилии С, обусловленная дефектом фактора X, при этом заболевании время свертывания крови ядом змеи Рассела было нормальным (фактор Фриули) в отличие от описанной ранее классической формы болезни Стюарта — Прауэра. С помощью иммунологических методов установлена неоднородность гемофилии В и выделены четыре (по некоторым данным даже больше) типа этого геморрагического диатеза.

Весьма интересным и практически важным является разработка вопроса о так называемых ингибиторных вариантах гемофилии Аи В. Заболевания, обусловленные дефектом продукции данных факторов, иногда возникают в результате наличия в крови больных мощных ингибиторов, блокирующих выработку этих факторов пли нарушающих их взаимодействие. Частота встречаемости ингибитора фактора VIII (анти VIII-фактор) составляет 4—18%. Ингибиторы факторов IX и XI, а также продуктов взаимодействия факторов XI, IX и VIII (антитромбопластиногены) встречаются реже. Небольшие количества ингибитора антигемофили-ческого глобулина могут быть обнаружены практически в каждом случае тяжелой гемофилии, но лишь у некоторых больных в силу иммунобиологических особенностей титр антифакторов резко воз» растает и становится клинически значимым.

Иногда ингибиторы указанных выше факторов свертывания-могут появляться в крови людей, ранее не страдавших гемофилией, и приводить к тяжелому геморрагическому диатезу. Такие ситуации могут возникать у женщин во время беременности и после родов, у больных некоторыми формами коллагенозов, нефритом, сопровождать гемотрансфузии и др. Ингибиторные гемофилии протекают очень тяжело и нередко проявляются эпизодами желудочных кровотечений и гематурии. Титр ингибиторов, по-видимому, нужно определять у всех больных гемофилией в процессе трансфузионной терапии и перед хирургическими вмешательствами. В настоящее время консервативная терапия таких больных (особенно в тяжелых случаях) должна, как правило, сопровождаться исследованием уровня ингибиторов фактора VIII и других факторов.

Исследования последних лет позволили обнаружить дефект свертывания крови у людей со сниженной активностью прекалли-креина (фактор Флетчера). Это состояние проявляется увеличением частичного тромбопластинового времени, замедлением активации фибринолиза вследствие дефекта образования кинина при нормальном содержании кишшогена, а также при нарушениях ■ калликреин-кининовой системы — дефекте кининогена с высокой молекулярной массой (фактор Фитцжеральда — Флотака — Виль-ямса).

Наши представления о возможных причинах нарушения гемостаза расширились благодаря наблюдениям, позволившим выявить геморрагические диатезы, в основе которых лежат    врожденные или приобретенные аномалии фибриногена. Аномальные фибриногены не образуют    фибринового    сгустка в ответ на действие тромбина. В одних случаях при этом могут возникать фибриноге-нопатии, при которых в основе нарушения ответной реакции на действие тромбина лежит нарушение полимеризации мономеров фибрина  (фибриногены Сан Луис, Амстердам и др.)  за счет изменения структуры одной из трех полипептидных цепей молекулы. В других случаях тромбин не способен отщеплять от полипептидной цепи фибринопептид.    В третьем случае    оба названных выше нарушения могут встречаться одновременно.

Для адекватной терапии фибринопатий, которая при развитии генетической инженерии в будущем, вероятно, будет дифференцированной, диагностика этих заболеваний невозможна без анализа последовательности аминокислот в молекуле патологического фибриногена.

В последние годы усиленно развивались исследования, посвященные выявлению в крови продуктов деградации фибриногена и выяснению их роли в процессах гемостаза. Уже известно, что фибриноген и фибрин под действием плазмина распадаются на ряд фрагментов, одни из которых называются ранними продуктами распада фибриногена (X и Y) и имеют антигенные детерминанты фибриногена, другие — поздними продуктами D и Е. Они обладают лишь отдельными такими детерминантами. Все эти фрагменты реагируют с антифибриногеновой сывороткой, их можно обнаружить с помощью иммунологических методов. Низкомолекулярные фрагменты фибриногена антифибриногеновой сывороткой не выявляются. Тромбин же вызывает коагуляцию, действуя лишь на высокомолекулярные фрагменты X, не влияя на все остальные. Весьма важно, что продукты деградации фибриногена, особенно их ранние продукты X и Y, обладают сильным антикоагулянтным действием, препятствуя генерации тромбо-нластина, ингибируя функцию тромбоцитов и определяя нестабильность фибриновых сгустков с неправильной структурой.

Существенным вкладом в понимание причин несостоятельности гемостатических механизмов являются исследования степени и формы участия в процессах гемостаза тромбоцитов и эритроцитов.

Важным вопросом клинической гемоагрегатологии являются изучение возможности определения роли системы гемостаза в патогенезе некоторых заболеваний. Если роль гемостаза в таких заболеваниях, которые своей клинической картиной демонстрируют геморрагии и тромбозы (например, атеросклероз, разнообразные геморрагические диатезы), уже не вызывает сомнения, то последние годы наглядно показывают, что клиницисты самых различных специальностей детально изучают состояние системы PACK и при заболеваниях, при которых явных тромботических и геморрагических осложнений не наблюдается: заболевания почек, острые и хронические пневмонии, хронические и острые лейкозы, хронические гепатиты и сахарный диабет, коллагенозы, бронхиальная астма и др. Надо признать, что клиницисты часто не ограничиваются констатацией участия данной системы в патегенезе заболевания, а пытаются путем сознательного целенаправленного применения определенных коагулологических препаратов повлиять на основной патологический процесс. Хотя это направление в клинической медицине пока только формируется, надо полагать, ч,то оно получит в ближайшем будущем необходимое развитие, так как факты настойчиво свидетельствуют о непосредственном участии системы PACK в патогенезе многих заболеваний человека.