|
|
Рибофлавин-5'-фосфат был впервые
синтезирован Куном [79а] при фосфорилировании рибофлавина хлорокисью фосфора
с предварительной защитой вторичных гидроксильных групп. В дальнейшем было
показано, что фоефорилирование может быть осуществлено без их защиты. В этих
условиях фоефорилирование проводилось орто-, мета- и пирофосфорными кислотами
[80], хлорокисью фосфора [81 ], окси- и алкоксипроизводными хлорокиси фосфора
[82].
В. Березовский и Р. Артемкина разработали метод, по
которому рибо- флавин-5'-фосфат получают фосфорилированием рибофлавина
диметиловым эфиром хлорида ортофосфорной кислоты с последующим гидролизом
диме- тилового эфира рибофлавина-5'-фосфата. Натриевую соль рибофлавина-5'-
фосфата синтезируют путем взаимодействия рибофлавин-5'-фосфата со щелочью.
В реактор из эмалированной стали 1 ( 16), снабженный
обратным графитовым холодильником, загружают из мерника 2 хлорокись (}юсфора
и из мерника 3 медленно приливают абсолютный метиловый спирт. Реакционную
массу выдерживают при температуре 16—24° С в течение 10— 12 ч. Хлористый
водород, выделяющийся при перемешивании, поглощается щелочными ловушками 4.
Затем в реактор 5 сливают фосфорилирую- щую смесь из реактора 1 и из сборника
6 загружают рибофлавин. Реакцию фосфорилирования ведут 1 ч при температуре
40—45° С. Затем из мерника 7 медленно добавляют воду для гидролиза
фосфорилирующего агента. К концу реакции температуру повышают до 75—80° С.
Затем охлаждают до 20° С и осаждают рибофлавин-5-фосфат спиртом из мерника 8,
выдерживают массу при 0° 6—8 ч, фильтруют через центрифугу 9. Кристаллы
направляют в сборник 10 и далее для получения натриевой соли. Маточный
раствор поступает в сборник 11 и является отходом. Выход рибофла-
вина-5'-фосфата составляет 87—90%. Кристаллы имеют желтый цвет, температура
плавления 183—184° С (с разложением). Имеется указание 176],
что в этих условиях синтеза рибофлавин-5'-фосфат загрязнен
некоторыми количествами дифосфата и рибофлавина. Влажные кристаллы
рибофлавин- 5-фосфата загружают в реактор из нержавеющей стали 12, сливают в
него воду из мерника 13 и после размешивания из мерника 14 медленно сливают
раствор едкого натра до рН 5,0—6,0. Затем раствор сгущают примерно вдвое в
вакуум-аппарате 15, фильтруют через нутч-фильтр 16 в сборник 17. Фильтрат
засасывают в реактор 18, куда сливают из мерника 8 спирт и кристаллизуют 6—8
ч при 0°.
Кристаллы отфуговывают в центрифуге 19 и высушивают в
вакуум-сушилке 20. Маточный раствор I направляют в сборник 21, откуда его
засасывают в вакуум-аппарат 22, где его сгущают при вакууме 650— 700 мм рт. ст. и сливают в кристаллизатор 23. Кристаллизацию ведут 10—12 ч при 0+5° С, после чего в
центрифуге 24 отфуговывают кристаллы рибофлавин-5'-фосфата II и направляют их
в реактор 18 для перекристаллизации. Маточный раствор II поступает в сборник
25 и оттуда либо поступает на третью кристаллизацию через те же аппараты
22—25, либо является отходом производства. Выход натриевой соли 55—60% от
теоретического. Имеется также вариант [79] очистки рибофлавин-5'-фосфата от
примесей (рибофлавина) путем пропускания раствора с рН около 6,0 через
катионит КУ-2 в Н+-форме. Натриевая соль рибофлавин-5-фосфата (C17H2oN409PNa
-2Н20, молекулярная масса 514,39) представляет собой желтые кристаллы.
Растворимость соли — около 6 г в 100 мл воды при температуре 25° С. Хорошо
растворима в щелочах и нерастворима в органических растворителях. Содержание
РО^" не менее 0,5%, вкус горький, спектр поглощения натриевой соли
рибофлавин-5-фосфата в видимой области 445 нм, е — 11 200 (в воде); в ультрафиолетовом
светеХшах—372 ; 266; 222 нм; е — соответственно 9600; 29 200; 27 800.
Препарат применяется в виде инъекционных растворов при арибофлавинозе, при
дерматозах и глазных заболеваниях.
|