Производство витаминов

Раздел: Производство

Технология производства пиридоксина состоит из отдельных стадий [35, 53—57] ( 20) получения следующих продуктов:

метилового эфира метоксиуксусной кислоты из монохлоруксусной кислоты;

цианацетамида из этилового эфира циануксусной кислоты и аммиака; натрийметоксиацетилацетона из метилового эфира метоксиуксусной кислоты;

2-метил-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридона (пиридона) из метилового эфира метоксиуксусной кислоты и цианацетамида;

2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридона (нитропиридона) из пиридона;

получение ' 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циан-6-хлорпиридина (нитрохлорпиридина) из нитропиридона;

получение 2-метил-3-окси-4-метоксиметил-5-метоксипиридина (метилового эфира пиридоксина) из нитрохлорпиридина;

получение 2-метил-3-окси-4,5-диоксиметилпиридина (хлоргидрата пиридоксина) из метилового эфира пиридоксина.

Синтез метилового эфира метоксиуксусной кислоты. Эфир получают из монохлоруксусной кислоты при действии на нее метилата натрия в среде метилового спирта и присутствии серной кислоты согласно следующему химическому уравнению:

В реактор 1 из нержавеющей стали, снабженный прямым и обратным холодильником, загружают из мерника 2 раствор метилата натрия в абсолютированном метиловом спирте, приготовленный в отдельном аппарате 3 в специальных безопасных условиях (на схеме не показан). Из мерника 4 постепенно приливают раствор монохлоруксусной кислоты в метиловом спирте. Затем осторожно из мерника 5 приливают серную кислоту (плотность 1840 кг/см3). Реакционную массу кипятят 2 ч и отгоняют метиловый спирт в сборник 6. Далее массу охлаждают до 20° С, нейтрализуют NaHC03 до рН 7,0 и фильтруют через друк-фильтр 7. Осадок промывают хлороформом из мерника 8. Фильтрат и промывные фракции хлороформа поступают в сборник 9, а из него в экстрактор 10 для обработки хлороформом. Хлороформовый экстракт поступает в делительную воронку 11, а затем в сборник 12 и на сушку в смеситель 13, куда вводят сульфат натрия. После перемешивания экстракт поступает в сборник 14, а из него в вакуум-перегонный аппарат 15 для отгонки хлороформа без вакуума. Затем при вакууме (остаточное давление 50 мм рт. ст.) разгоняют кубовый остаток. Огбирают фракцию при температуре 56—-58° С. Последняя поступает в сборник 16. Метиловый эфир метоксиуксусной кислоты, С4Н803, молекулярная масса 104,10, температура кипения при 50 мм рт. ст. 56—58° С, nf> = 1,399—1,401. Выход 70%.

Синтез цианацетамица. Цианацетамид получают при взаимодействии аммиака и этилового эфира циануксусной кислоты

В реактор 17 из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают из мерника 18 расчетное количество водного 25%-ного аммиака, а из мерника 19 соответствующее количество этилового циануксусного эфира. После перемешивания реакционную массу охлаждают до 0°. При этом выпадает осадок цианацетамида, затем массу фильтруют через друк-фильтр 20, осадок промывают спиртом из мерника 21, охлажденным до 0° в трубчатом холодильнике 22. Осадок собирают в приемнике 23, откуда его направляют на синтез пиридона. Промывной спирт поступает в сборник 24, а из него поступает на регенерацию.

Цианацетамид—-белый кристаллический порошок, растворимый в воде и в спирте, температура плавления 118—120° С. Выход 86% [58].

Синтез натрийметоксиацетилацетона. Натрийметоксиацетилацетон получают путем взаимодействия метилового эфира метоксиуксусной кислоты и ацетона в среде метилата натрия согласно следующему химическому уравнению

В реактор 25, снабженный обратным холодильником, из мерника 26 загружают раствор метилата натрия в метиловом спирте.

При температуре 55° С из мерника 27 постепенно добавляют смесь метилового эфира метоксиуксусной кислоты и ацетона, перемешивают 3 ч при температуре 58—60° С. Затем реакционную массу охлаждают до 20° С, при этом выделяется кристаллический осадок натриевой соли метоксиаце- тилацетона, который отфильтровывают на друк-фильтре 28. Метиловый эфир метоксиуксусной кислоты и ацетона смешивают в реакторе 29, куда вводят из мерника 30 метиловый эфир метоксиуксусной кислоты, а из мерника 31 ацетон.

Синтез 2-метил-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридона (пиридона). Пири- дон получают путем взаимодействия натриевой соли метоксиацетилацетона и. цианацетамида в присутствии серной кислоты согласно следующему химическому уравнению

В эмалированный реактор 35, снабженный мешалкой и обратным холодильником, загружают натриевую соль метоксиацетилацетона, из сборника 32, вводят воду, массу подогревают до 50° С и перемешивают до полного растворения осадка. Затем из приемника 23 загружают цианацетамид, из мерника 36 постепенно добавляют серную кислоту до кислой реакции (на конго) при температуре не выше 50° С, при этом выделяется осадок 2-метил-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридона. Реакционную массу охлаждают при перемешивании, осадок отфильтровывают на центрифуге или нутч- фильтре 37, промывают ледяной водой до нейтральной реакции, высушивают в вакуум-сушилке 38 до влажности 0,5% и хранят в герметичном сборнике 39. Выход 78% [25].

2-Метил-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридон, С9Н10C2N2, молекулярная масса 178,19, белый кристаллический порошок с температурой плавления 230-232° С.

В литературе [54, 55] приведены данные по получению 2-метил-4-мето- ксиметил-5-циан-6-пиридона без выделения промежуточных полупродуктов при оптимальных условиях, разработанных для получения натриевой соли метоксиацетилацетона. Имеется в виду получение натриевой соли метоксиацетилацетона и без выделения подвергнуть ее иминированию (действием аммиака), а затем конденсации с циануксусным эфиром и циклизации. Таким образом, четыре химических реакции осуществляют без выделения промежуточных продуктов.

Выход пиридона достигает 56% при условиях конденсации метилового эфира метоксиуксусной кислоты с ацетоном при температуре 45—55° С и применении 5,3-кратного количества бензола (мнение автора см. стр. 159).

Синтез 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циан-6-пиридона (нитропи- ридона). Для превращения пиридона в пиридоксин необходимо:

ввести гидроксил в положение 3, что достигается путем нитрования, восстановления группы N02 в аминогруппу NH2, а последней в ОН путем диазотирования;

превратить циангруппу в оксиметильную СН2ОН, что достигается восстановлением CN до аминометильной группы с переводом последней в оксиметильную диазотированием;

восстановить кислород в 6-ом положении в водород, что обеспечивается получением хлорида и восстановлением его;

омылить метоксиметильную группу в положении 4 с превращением ее в оксиметильную.

Из всех указанных реакций в первую очередь должно быть проведено нитрование для того, чтобы не потребовалась защита функциональных групп пиридоксина от окисляющего действия азотной кислоты. В соответствии с указанным выше пятой стадией синтеза должно быть получение нитропиридона путем нитрования пиридона согласно следующему химическому уравнению:

В реактор 40 из эмалированной стали заливают из мерника 41 уксусный ангидрид и засыпают расчетное количество пиридона и мочевины. В реакторе 42 из эмалированной стали приготовляют нитрующую смесь из азотной кислоты (плотность 1400 кг/ж3) и уксусного ангидрида. Смесь поступает в мерник 43, а из него медленно (в течение 40—45 мин) в реактор 40. Температуру реакционной массы поддерживают не выше 45° С, используя охлаждение водой. Затем реакционную массу спускают в реактор 44, в котором находится вода, охлажденная до 0°. При смешении с водой выпада; ют кристаллы нитропиридона, которые отфильтровывают на друк-фильтре 45, промывают ледяной водой. Осадок высушивают в сушилке 46. Сухие кристаллы поступают в сборник 47. Лучший выход получают при выдержке (кристаллизации) осадка при 0° около 10 ч. Выход 70%.

Нитропиридон, C0H9O4N3, представляет собой белые кристаллы, температура плавления 203—204° С, молекулярная масса 223,19.

При проектировании и осуществлении процесса нитрования должны быть предусмотрены все условия для безопасной работы, как, например: противовзрывные мембраны в реакторе 40 и 42, интенсивное перемешивание реакционной массы, автоматическая регулировка температуры (не выше 45° С) скорости подачи нитрующей смеси, улавливание окислов азота из аппаратов.

Синтез 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циан-6-хлорпиридина (нитрохлорпиридина) [57, 59—61]. Нитрохлорпиридин получают из нитропиридона путем обработки последнего пятихлористым фосфором в среде хлорбензола.

В реактор 48, снабженный обратным холодильником и с отводной трубой с ловушкой для выделяющегося НС1, загружают сухой хлорбензол из мерника 49, сухой нитропиридон из сборника 47 и пятихлористый фосфор. Массу нагревают постепенно до 110—115° С и перемешивают 2,5 ч. После охлаждения до 20° С раствор фильтруют через друк-фильтр 50. Фильтрат поступает в сборник 51 и далее в вакуум-перегонный аппарат 52 для отгонки хлорбензола под вакуумом (остаточное давление 5— 10 мм рт. ст.). Кубовый остаток спускают в кристаллизатор 53, добавляют 96%-ный спирт и кристаллизуют 8 ч при 0°. Кристаллы выделяют в центрифуге 54, промывают спиртом из сборника 55 и высушивают в вакуум-сушилке 56.

Маточный раствор I поступает в сборник 57, его обрабатывают углем в смесителе 58, фильтруют, через нутч-фильтр 59 и кристаллизуют при 0° 8 ч в кристаллизаторе 60. При этом выкристаллизовывают непрореагиро- вавший нитропиридон. Кристаллы последнего выделяют в центрифуге 61, откуда они поступают на повторную переработку. Маточный раствор II поступает в сборник 62 и далее в смеситель 63, где его обрабатывают активированным углем (2% к массе сухих веществ), затем фильтруют в нутч-фильтре 64 и направляют в сборник 65. Затем из них отгоняют спирт, упаривают в вакуум-аппарате 66, кристаллизуют в кристаллизаторе 67 при 0° 8 ч. Кристаллы выделяют в центрифуге 68, откуда они поступают в смеситель 69 и далее на перекристаллизацию. Маточный раствор III либо направляют в сборник 70 и далее на следующую кристаллизацию, а если он истощен, то направляют как отход. Выход 66% [57].

Нитрохлоропиридин, C9H803N3C1, молекулярная масса 241,64, порошок с температурой плавления 75—76° С.

Были также исследованы [57] методы хлорирования пиридона хлор- окисью фосфора в присутствии пиридина (выход 65%), хинолина (выход 56,1%), диэтиламина (выход 52,3%). При применении тионилхлорида в среде хлористого метилена и катализатора диметилформамида выход 92%. Таким образом, на стадии хлорирования пиридона пятихлористый фосфор может быть заменен хлорокисью фосфора или тианилхлоридом [54].

Синтез 2-метил-3-окси-4-метоксиметил-5-оксиметилпиридина (метилового эфира пиридоксина). По методу Гарриса и Фолькерса [9] восстановление группы N02, CN и С1 проводили в две стадии: вначале в присутствии платинового катализатора восстанавливали нитрогруппу в аминогруппу,

а затем, применяя палладиевый катализатор, восстанавливали нитриль- ную группу и элиминировали хлор в положении 6 [62].

Впоследствии было показано, что все три группы можно восстановить одновременно как в присутствии палладиевого, так и никелевого катализатора [57, 61—64].

Превращение же аминогруппы и аминометильной группы в оксигруппы путем диазотирования оказалось эффективным без выделения диамина, при прибавлении к реакционной массе нитрита натрия после подкисления соляной кислотой.

Гидрирование хлорида осуществляют ступенчато [61]: вначале восстанавливают нитрогруппу, а затем нитрильную с элиминированием хлора. Процесс осуществляют в автоклаве из нержавеющей стали, снабженном метательным прибором, в спиртовом растворе. Для этого в реактор 71 загружают из мерника 72 метиловый спирт, из сборника 56а хлорид, никелевый катализатор  из сборника 73. После перемешивания раствор спускают в автоклав 74, куда подают водород из баллона 75 под избыточным давлением 50 кгс/сж . После окончания восстановления нитрогруппы, что продолжается около часа, из мерника 76 загружают 25%-ный раствор аммиака, добавляют катализатор и продолжают гидрирование еще около 1,5 ч при избыточном давлении водорода 50 кгс/см2. Хорошие результаты при гидрировании получают при тщательной промывке катализатора с последующим активированием его водородом [56]. По окончании процесса реакционную массу при помощи остаточного давления водорода в автоклаве подают в друк-фильтр 77 для отделения катализатора, направляемого на регенерацию.

Фильтрат поступает в мерник 78, а из него в реактор 79 на диазотирова- ние. В последний добавляют соляную кислоту, при температуре 80° С и перемешивании из реактора 80 — раствор нитрита натрия.

Процесс диазотирования осуществляют при температуре 80° С [54] и конец реакции определяют по исчезновению окрашивания йодокрахмаль- ной бумаги. Затем реакционную массу спускают в сборник 81, откуда вакуумом засасывают в перегонный вакуум-аппарат 82, снабженный мешалкой, и выпаривают досуха. Сухой остаток экстрагируют при температуре 70—75° С абсолютным спиртом из мерника 83. Экстракт сливают в смеситель 84, где его обрабатывают активированным углем и фильтруют через друк-фильтр 85. Фильтрат поступает в сборник и далее в перегонный аппарат 86 для отгонки спирта. Сгущенный концентрат поступает на кристаллизацию при 0° в кристаллизатор 87, а затем в центрифугу 88. Кристаллы эфира высушивают в сушилке 89. Маточный раствор I из центрифуги поступает в сборник 90, а далее в смеситель 91, где его 15 мин обрабатывают активированным углем при температуре 60° С и фильтруют через нутч-фильтр 92. Фильтрат через сборник направляют в перегонный аппарат 93, где его сгущают, а затем спускают в кристаллизатор 94. Кристаллы отфуговывают в центрифуге 95. Кристаллы второго продукта поступают на перекристаллизацию в смеситель 84. Маточный раствор II собирают в приемнике 96. При истощении его направляют в отход; в противном случае подвергают III кристаллизации по такой же схеме.

Метиловый эфир пиридоксина, C9H1303N, молекулярная масса 183,20, температура плавления 173—175° С.

Синтез хлоргидрата 2-метил-3-окси-4,5-диоксиметилпиридина (хлоргидрата пиридоксина). Хлоргидрат пиридоксина получают путем гидролиза эфира пиридоксина соляной кислотой при температуре 145—147° С

В автоклав из эмалированной стали 97, снабженный мешалкой, загружают из реактора 98 водный раствор эфира пиридоксина, добавляют из мерника соляную кислоту (плотность 1190 кг/м3), раствор нагревают до 145—147° С (избыточное давление 5—6 кгс/см2). При этой температуре реакционную массу выдерживают 6 ч. Затем раствор охлаждают, спускают в сборник 99, откуда переводят в смеситель 100. В последнем его 10 мин обрабатывают активированным углем при 75° С, фильтруют через нутч-фильтр 101. Фильтрат поступает в сборник 102 и далее в вакуум-перегонный аппарат 103. Концентрат спускают в кристаллизатор 104, где при 0° кристаллизуют 8 ч. Затем массу фугуют в центрифуге 105. Технический продукт поступает на перекристаллизацию, а маточный раствор из сборника 106 направляют на очистку активированным углем в смеситель 107. После фильтрации в нутч-фильтре 108 раствор сгущают в вакуум-аппарате 109, кристаллизуют в кристаллизаторе 110, фугуют в центрифуге 111. Кристаллы второго продукта поступают на перекристаллизацию в смеситель 100, где их растворяют и обрабатывают углем.

Маточный раствор II из центрифуги 111 является отходом.

Перекристаллизация технического пиридоксина. Перекристаллизацию технического пиридоксина ведут в 75% -ном спирте. Отношение пиридоксина к спирту 1:5 [61 ].

В реактор 112 из мерника 113 наливают 75%-ный спирт и загружают технический пиридоксин из сборника 114. Подогревают раствор до 75° С и добавляют активированный уголь (2% к массе пиридоксина). Перемешивание ведут в течение 10 мин.

Раствор фильтруют через нутч-фильтр 115\ фильтрат поступает в сборник 116 и далее для упаривания в вакуум-аппарат 117. Сгущенную массу спускают в кристаллизатор 118, где он кристаллизуется 8 ч при 0°, а затем его отфуговывают на центрифуге 119, промывают 96%-ным спиртом и высушивают в вакуум-сушилке 120. Маточный раствор I направляют в сборник 121 и далее в смеситель 122, куда вводят 2% угля к массе пиридоксина; полученную массу фильтруют через нутч-фильтр 123. Фильтрат из сборника 124 поступает для сгущения в вакуум-аппарат 125, затем для кристаллизации при 0° в кристаллизатор 126. После этого массу фугуют в центрифуге 127. Получают пиридоксин II, направляемый для перекрис

таллизации в реактор 112. Маточный раствор II направляют в сборник 128, а в зависимости от концентрации в нем пиридоксина его либо направляют на третью кристаллизацию, либо в отход.

Для контроля качества хлоргидрата пиридоксина и определения примесей его метилового эфира были сняты спектры в инфракрасной-области на спектрофотометре ИКС-11 [54]. В спектре ( 21) хлор- гидрата пиридоксина имеются полосы поглощения при 1215 и 1100 см'1 (деформационные колебания ОН фенольного и спиртового гидроксилов). В спектре метилового эфира пиридоксина установлена дополнительно полоса в 1050 см"1, характерная для колебаний СО эфирной связи. Разработан также метод анализа при помощи восходящей распределительной хроматографии на бумаге (система растворителей м-бутанол—уксусная кислота—вода=4:1:5). Метод позволяет определить примесь эфира пиридоксина.