|
Кребс в своем патенте предложил
два варианта синтеза витамина В15: 1) путем взаимодействия D-глюконолактона с
монохлоруксусной кислотой (или с ее хлорангидридом) получают
глюконохлорадетат, который с диметиламином дает пангамовую кислоту и 2) путем
этерификации глю- коновой кислоты диметилглицином.
При воспроизводстве обоих вариантов выход пангамовой
кислоты по первому варианту составил 56%, а по второму — 25% (на глюконовую
кислоту) [5]. Этерификация глюконовой кислоты осуществляется в присутствии
соляной кислоты, которая в первом варианте выделяется в реакции
метилирования, а во втором — добавляется. Затем соляная кислота удаляется
путем диализа. Диализат нейтрализуется едким натром до рН 7,0—7,5 и
высушивается при низкой температуре (лиолифилизация). Получают натриевую соль
пангамовой кислоты, представляющую собой белый порошок, нерастворимый в
органических растворителях, весьма гигроскопичный, с температурой плавления
186° С. Недостатками метода являются: а) большая продолжительность реакции
этерификации с применением газообразного хлористого водорода в качестве
катализатора; б) применение процесса диализа для удаления соляной кислоты и
других примесей через специальную пленку и большой продолжительности (7— 8 ч)
значительно усложняет технологию производства и повышает потери целевого
продукта; в) усложняет технологию также применение лиофиль- ной сушки; г)
высокая гигроскопичность пангамата натрия.
Метод Кребса усовершенствован Букиным, Гаркиной и
Сошниковым в направлении устранения указанных недостатков и замены целевого
продукта на пангамат кальция. Проверка последнего в 20 клиниках на тысяче
больных подтвердила действенность его лечебных свойств [1].
В 1968 г. Сошников и Петунина разработали
микробиологический метод получения глюконата кальция с применением штамма
Gluconobacter Su- boxydans [23]. Другие исследователи для этой цели
предложили штамм Acetobacter Suboxydans [23аj.
В 1967 г. Юркевич, Вереникина, Долгих и Преображенский
разработали карбодиамидный синтез [24—27] лактона пангамовой кислоты [20].
Этот метод был успешно использован для получения сложных эфиров аци-
ламинокислот и глюкозы [28]. Указанными авторами были изучены условия
образования эфиров диметилглицина под действием дициклогексил- карбодиимида
[28, 29] и показано, что хлоргидрат диметилглицина I в спиртовом растворе с
дициклогексилкарбодиимидом II образует хлоргидрат этилового эфира диметилглицина
III и дициклогексил мочевину IV:
Хлоргидрат пангамолактона получают после
перекристаллизации из спирта в виде аморфного порошка довольно стойкого при
хранении. Между тем при получении по методу Кребса натриевой соли пангамовой
кислоты при подщелачивании происходит разрушение эфирной связи.
Таким образом, в настоящее время известны два метода
синтеза витамина В16: метод Кребса, усовершенствованный Букиным, Гаркиной и
Сошниковым, и карбодиимидный синтез, разработанный Юркевичем и Вере- никиной.
В виде примера приводим опубликованный в литературе [20]
карбодиимидный синтез пангамата кальция через хлоргидрат лактона пангамовой
кислоты.
|