|
|
Технология производства витамина
В16 состоит из следующих стадий: синтез лактона D-глюконовой кислоты из
глюконата кальция [30]; синтез диметилглицина солянокислого из диметиламина и
хлоруксус- ной кислоты [31];
синтез пангамата кальция из D-глюконолактона и
диметилглицина кар- бодиимидным методом [20, 21].
Лактон /)-глюконовой кислоты. Получают путем
взаимодействия глюконата кальция и щавелевой кислоты и дегидратацией
полученной глюконо- вой кислоты .
В реактор 1 ( 24) из эмалированной стали загружают
глюконат кальция, воду, подогревают паром до 70—75° С и при перемешивании
растворяют кристаллы. Затем добавляют щавелевую кислоту и осаждают
щавелевокислый кальций, который отфильтровывают через нутч-фильтр 2. Фильтрат
из сборника 3 переводят в реактор 4 из эмалированной стали, добавляют
активированный уголь, перемешивают 15 мин при температуре 60—65° С, фильтруют
через нутч-фильтр 5 в сборник 6. Фильтрат засасывают в вакуум-аппарат 7,
упаривают до густого сиропа, а затем при вакууме 10—15 мм рт. ст. и
нагревании лактонизируют глюконовую кислоту. Затем из мерника 8 загружают в
вакуум-аппарат спирт и при нагревании растворяют полузатвердевшую массу; на
нутч-фильтре 9 отфильтровывают нерастворившуюся часть. Фильтрат поступает в
сборник 10 и далее в вакуум-аппарат 11 для отгонки спирта. Сгущенную массу
лактона сливают в кристаллизатор 12. Из кристаллизатора массу направляют в
центрифугу 13, где осадок промывают спиртом или отгоном спирта. Массу лактона
разгружают в открытый сборник 14, а маточный раствор направляют в сборник 15.
Вопрос о технологии переработки маточного раствора подлежит изучению. Выход
£>-глюконолактона 80% (на глюконат кальций).
Диметилглицин хлоргидрат. Может быть получен различными
методами:
а) конденсацией глицина с формальдегидом в
солянокислой среде [32];
б) взаимодействием натриевой соли хлоруксусной
кислоты с диметилами- ном [33]; в) непосредственной реакцией диметиламина
(при значительном избытке) с монохлоруксусной кислотой [31 ]. Наиболее
дешевым по затратам на сырье является последний метод. Синтез по этому методу
протекает по следующей схеме:
Диметиламин Монохлоруксусная Диметилглицин хлоргидрат
45,08 кислота 94,50 139,59
В реактор 16 из эмалированной стали из мерника 17
загружают водный раствор диметиламина и при охлаждении до 0° медленно
добавляют из мерника 18 водный раствор монохлоруксусной кислоты. Затем
реакционную массу сливают в реактор 19, снабженный прямым холодильником и
приемником. В нем реакционную массу подогревают при 60—65° С и выдерживают
при этой температуре до завершения реакции. Затем при вакууме раствор
сгущают, сливают в кристаллизатор 20. Из последнего сгущенный раствор
направляют в центрифугу 21, отфуговывают кристаллы, промывают их спиртом из
мерника 22 и сушат в вакуум-сушилке 23. Маточный раствор поступает в сборник
24\ использование его требует изучения. Сухой диметилглицин собирают в
приемнике 25. Диметилглицин солянокислый представляет собой бесцветные
кристаллы, температура плавления 189° С [32]. Выход 88% (на монохлоруксусную
кислоту).
Пангамат кальция. Получают путем конденсации у,
D-глюконолактона с хлоргидратом диметилглицина в растворе пиридина в
присутствии ди- циклогексилкарбодиимида с получением лактона пангамовой
кислоты и с нейтрализацией его окисью кальция. Схему реакции получения
лактона пангамовой кислоты см. стр. 178.
D-Пангамолактон. В реактор 26 из эмалированной стали
загружают из мерника 27 пиридин, из сборника 14 глюконолактон, из сборника 25
хлоргидрат диметилглицина и перемешивают до полного растворения ин- гридиентов.
Затем добавляют дициклогексилкарбодиимид и продолжают перемешивание несколько
часов. В результате реакции выпадает осадок дициклогексилмочевины, который
отфильтровывают на нутч-фильтре 28. Фильтрат поступает в сборник 29 и далее в
вакуум-аппарат 30 для упаривания. Сгущенный раствор сливают в реактор 31,
куда добавляют ацетон из мерника 32 и выделяют осадок лактона пангамовой
кислоты. Осадок отфильтровывают на друк-фильтре 33. Фильтрат из сборника 34
идет на регенерацию ацетона, а осадок направляют в реактор 35 для
перекристаллизации из спирта, поступающего из мерника 36. По растворению
осадка при температуре 60—65° С в реактор вводят активированный уголь,
перемешивают 15 мин и фильтруют через нутч-фильтр 37. Фильтрат поступает
непосредственно в кристаллизатор 38, где при —5° С выкристаллизовывают лактон
пангамовой кислоты. Затем в центрифуге 39 отфуговывают кристаллы и высушивают
в вакуум-сушилке 40 при глубоком вакууме (температура 20—30° С). Выход 78%;
температура плавления 69—73° С; [<х]д =
=+32,3° (с=1,18, метанол). ИК-спектр 1750 см'1, характеризующий слож- ноэфирную связь лактона ( 25). Маточный раствор поступает в сборник
41. Вопрос об использовании его требует дополнительного изучения/ Как указано
было выше, гидролитическая устойчивость лактона значительно выше, чем у
производных или солей пангамовой кислоты. В виде примера можно привести
кривые гидролиза лактона и амида пангамовой кислоты при рН 5,0 и 7,0 и
температуре 22° С ( 26). Возможно, что в связи с
/ этим встанет вопрос о производстве пангамолактона вместо
кальциевой соли. О степени расщепления 6-о-ацильной связи судили по
количеству выделившегося формальдегида. При рН 5,0 гидролиз лактона проходит
медленно (в сутки выделилось лишь 0,192 моля формальдегида), а амид
разрушился почти на 50% (выделилось 0,422 моля формальдегида).
Для получения пангамата кальция кристаллы лактона
пангамовой кислоты из центрифуги 39 (см. 24) переводят в реактор 41а,
растворяют в воде и нейтрализуют 10%-ным водным раствором гидрата окиси
кальция, приготовленным в смесителе 42, до рН 7,0. Сюда же добавляют
активированный уголь, перемешивают 5 мин при температуре 20° С, фильтруют
через нутч-фильтр 43 в сборник 44. Сгущение фильтрата производят в
вакуум-аппарате 45 до сиропообразного состояния. Массу сливают в
кристаллизатор 46, добавляют спирт из мерника 36 и при охлаждении до 0° в
течение 5—6 я выделяют пангамат кальция. Из кристаллизатора 46 массу сливают
в центрифугу 47, отфуговывают кристаллы, промывают их спиртом и высушивают в
вакуум-сушилке 48. Маточный раствор через сборник 49 направляют в
вакуум-аппарат 50 для отгонки спирта. Вопрос об использовании кубового
остатка для дополнительного извлечения пангамата кальция требует своего
изучения. В процессе превращения пангамолактона в пангамат кальция при рН 7,0
значительная часть препарата будет гид- ролизована (см. 26).
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. В сб.: «Витамин В15/>. (Пангамовая кислота),
М., «Наука», 1965, 280 е.; Б у к и н В. Пангамат кальция, М., «Наука», 1963.
2. Т о ш i j а ш а Т., V о п е V., Proc. Japan Acad., 1953, 29, 178; С. А., 1954, 48, 5961.
3. Krebs Е. Sr., Krebs Е. Jr., Beard Н., Mai in R., Harris A., Barlett C., Internat. Record. Med., 1951,
164, 18.
4. Krebs E. Sr., Krebs E. Jr. Пат. США 2710876, 1955; С. A., 1955, 50, 5733 с.
5. Гаркина И. Пангамовая кислота и ее производные.
— В сб. : «Витамин В15», М., «Наука», 1965, с. 5—19.
6. Vailati G., I nvernizzi G.,
Minerva medica, 1957, 48, 3431.
7. К r e
b s E., Johnson V., J. Appl. Nutr., 1955, 8, 360.
8. Стрельчук И. В. О лечении хронического
алкоголизма и других наркоманий витамином В15 — В сб.: «Витамин В15», М.,
«Наука», 1965, с. 104—109.
9. Leone М., Longareiti A*., Lucchelii P. Minerva med., 1957, 48, 3438.
10. С u g a
d t 1 a E., Dispense E. Minerva med., 1957, 48, 3428.
11. I d z u m i a , Vitamins (Japan), 1959, 16, 279.
12. Marschall F., Adamson R., Long
J. Proc. Soc., Exper. Biol, and Med., 1961,. 107, 420.
13. Алпатов И. M., Гайдамакин Н. А., У да лов Ю. Ф.
Опыт использования пангамовой кислоты при экспериментальном отравлении
дихлорэтаном. — В сб.: «Витамин В16». М., «Наука», 1965, с. 91—93.
14. Б р а у д е А. И., Ш е в н ю к Л. А., Урянская
В. И. Экспериментальное изучение некоторых проявлений биологического действия
пангамата кальция. Там же, 1965, 38—43 с ил.
15. С о л о в ь е в а Н. В., Гаркина И. Н.
Окислительное деметилирование пангамовой кислоты. — Там же, 1965, 28—33.
16. Инструкция по применению кальция пангамата.
Фармакологический комитет Министерства здравоохранения СССР, 21 июля, 1965.
17. Ю р к е в и ч А. М., Вереникина С. Г.,
Преображенский Н. А. Изучение гидролитической устойчивости пангамовой
кислоты. — «Хим.-фарм. ж.», 1967, № 12, с. 26—30 с ил.
18. Casu В.,
Dansi А. и др., Bull. chim.
farmaceut, 1958, 97, 3; С. А.,
1958, 52, 9521.
19. Ковахара К-, Кобаяси X. Япон. пат. 4765, 1962;
20. Ю р к е в и ч А. М., Вереникина С. Г., Долгих М.
С. Лактон б-о-диметилглицил-О-глюконовой кислоты и его производные.—ЖОХ,
1967, т. 37, с. 1267—1272 с ил.
21. Вереникина С. Синтетические исследования в
области пангамовой кислоты и ее производных, автореф. канд. диссерт., М.,
1967.
22. Q u t г
i е R., Methods in Carbohydrate Chemistry, N. Y.
1962, I.
23. С о ш н и к о в Д. Я-, П е т у н и н а А. Г.,
Малышева Е. А. Получение глюконата кальция микробиологическим методом —
«Прикл. биохим. и микробиол.», 1970, т. 6, вып. 1, с. 83—85.
23а. Разумовская 3. Г., Щелкунова С. А., Г р и д ю ш к о Е. С., Сергеева Т. Н., Кантор Б. Б., Васильева О. А. Авт. свидет., № 275031,
1968; Бюлл. изобрет., 1970, № 22, с. 12.
24. S m i t h M., M о f f a t t I., К h о r a n a H., J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 6204.
25. Khorana H., J. Am. Chem. Soc.,
1954, 76, 35171.
26. С h a m
b e r s R., Moffatt I., Khorana H., J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 4240.
27. Braunuger H., Delzer W.,
Pharmazie, 1965,20,279.
28. Кочетков H. K-, Деревицкая В. А., Лихошерстов Л.
M. и др. Синтез 6-о-х-глицилглюкозы и 6-о-(0,/.-аланил)-глюкозы—ЖОХ, 1962 т.
32, 1159.
29. Кочетков Н. К-, Деревицкая В. А., Молодцов Н. В.
Синтез N-ацильных производных аминосахаров. —ЖОХ, 1962, т. 32, 2500.
30. Г р а б и л и н а Г. О., Уткин Л. М. Об
ацетоипроизводных D-глюконовой кислоты и ее -(-лактона. — ЖОХ, 1960, т. 30,
с. 3126—3128.
31. С а 1 с о t t W., S р i е g 1 е г L., Tinker J.
Пат. США 2203009, 26/VIII 1937- Off. gaz. 1940, 515, № 1, 95.
31a. С о ш н и к о в Д. Я., С ю х и н а В. И. Петунина А.
Г. Выделение глюконовой кислоты из глюконата кальция ионообменным методом. —
«Прикл. биохим. и микробиол.»., 1968, т. 4, вып. 4, с. 440—443 с ил.
32. С 1 а г k е Н. и др. J. Am. Chem.
Soc., 1933, 55, 4571.
33. М i с h а е 1 i s L., Schubert M., J. Biol. Chem.,
1936, 115, 221.
34. Кругликова -Львова P. П., Рекунова В. Н.,
Ушакова М. Т., Юркевич А. М. Синтез дихлорацетата диизопропиламмония и
изучение его фармакологических свойств.—«Медицинская промышленность СССР»,
1965, № 12, с. 19.
35. Пат. ФРГ 1105877, 1959.
36. Italosever, Англ. пат. 862248, 30/VII 1959; Abridgments of
specifications , 1961, 62.
|