Производство витаминов

Раздел: Производство

Синтез никотиновой кислоты из р-пиколина. Никотиновая кислота может быть получена из |3-пиколина с наименьшим расходом окислителя:

С этой точки зрения |3-пиколин является самым эффективным сырьем. Окисление его в никотиновую кислоту может быть осуществлено различными окислителями [32—34]: перманганатом в щелочной среде с выходом 60—77% [35—38]; хромовокислым калием (хромпиком) при 200—250° С под давлением с выходом 83% [39]; азотной кислотой в присутствии серной с выходом 55—58% [40]; азотной кислотой при 200° С [40]; 30%-ной азотной кислотой при избыточном давлении 15—20 кгс/см2 при температуре 130—150° С [41J;' серной кислотой в присутствии селена при температуре 300° С [42].

В 1944—1948 гг. появились сообщения о синтезе никотиновой кислоты из |3-пиколина парофазным процессом — окислением кислородом воздуха в присутствии катализатора с выходом 17% [44, 45]; в присутствии аммиака в результате реакции получают нитрил никотиновой кислоты с выходом 66% [46]. Нитрилы пиридиновых кислот получают пропусканием смеси паров пиколина, аммиака и воздуха при 300—350° С над пятьюокисью ванадия, нанесенного на активированной окиси алюминия [47, 47а]. С выходом 65% получен никотиннитрил над гранулированным ванадатом олова при температуре 370° С [48, 49]. Лучшие результаты (выход нитрила 93,6%) получены при использовании катализатора ванадата алюминия. Омыление нитрила осуществляют в водно-аммиачном растворе в присут

ствии едкого кали и 10%-ного раствора перекиси водорода в течение 2 ч при температуре 42° С. Выход никотинамида (на р-пиколин) 64,9% [50], по другим данным [51], выход 50—52%. В 1946—1961 гг. появилось небольшое число исследований [36, 52—55] по окислению р-пиколина электролитическим путем.. Процесс проводят в электролизере с керамиковой диафрагмой с применением анолита из р-пиколина в 30%-ной серной кислоте при температуре 40—45° С и плотности тока 5 а/дцм2. Анолит нейтрализуют щелочью, упаривают и при рН 3,4 выделяют никотиновую кислоту с выходом 60%. Из всех изложенных выше методов превращения р-пико- лина в.никотиновую кислоту наиболее перспективным является парофаз- ный аммонолиз его с получением никотинамида. Этот метод не требует дефицитного и дорогостоящего перманганата калия, агрессивных окислителей (азотная и серная кислоты). Процесс можно осуществлять непрерывно и в менее опасных условиях труда. Важным является также получение целевого продукта в виде амида никотиновой кислоты.

Казалось, что в условиях высокой эффективности р-пиколина как сырья для производства витамина РР следовало на нем базировать промышленное производство. К сожалению, источники сырья для его получения (пи- колиновая фракция каменноугольной смолы) весьма ограничены. Кроме того, р-пиколин (температура кипения 143° С) в них содержится вместе с f-пиколином (144° С) и 2,6-лутидином (142° С) в соотношении (приблизительно) 3:2:5. Для очистки р-пиколина применяют различные химические реакции, в которые вступают примеси, а р-пиколин не вступает. К этим реакциям относятся: конденсация с формальдегидом [56, 57], с фталевым ангидридом [56, 58, 59], с фталевым и уксусным ангидридом [60], с моче: виной [61 ], с бензойной кислотой [62], с муравьиной кислотой [63]. Применяется также метод очистки пиколиновой смеси от 2,6-лутидина путем связывания р-пиколина с хлористым цинком в комплексную соль с последующим разложением ее щелочью

Разработан также метод фракционной жидкой экстракции 2,6-лутидина, р-пиколина и у-пиколина, позволяющий получать р-пиколин 95%-ной чистоты [64]. Очистка р-пиколина от сопровождающих его других пико- линов стала необходимой, так как в противном случае при окислении получали бы смесь кислот — пиколиновой из а-пиколина и 2,6-лутидина, никотиновой из р-пиколина, изоникотиновой из у-пиколина. Однако чистый р-пиколин может быть получен синтетическим путем из акролеина и аммиака

Конденсация проводится в присутствии фосфорнокислого алюминия [39, 65]. Этот синтез, раньше имевший лишь теоретическое значение, в настоящее время в связи с открытием возможности получения акролеина из продуктов переработки нефти приобретает перспективу промышленного использования.

Синтез никотиновой кислоты из 2-метил-5-этилпиридина (МЭП) [66].

Бесцветная жидкость с резким неприятным запахом; температура кипения 178,3° С; эмпирическая формула С8НХ1]М; молекулярная масса 121,18; df = 0,9208; п2° = 1,4970; растворимость в воде при температуре 20° С— 1,22%; растворяется в спирте, эфире, бензоле, хлороформе, дихлорэтане. Концентрация МЭП определяется инфракрасной спектроскопией. Синтез МЭП осуществляют по методу Чичибабина конденсацией аммиака с ацет- альдегидом в паровой фазе в присутствии катализатора [67]. Позднее было установлено, что хороший выход МЭП получают при использовании для реакции конденсации паральдегида и аммиака в водном растворе в присутствии уксуснокислого аммония при температуре 200—250° С (под давлением) [68, 69]. Этот синтез также разработан в непрерывном процессе при температуре 250—265° С, избыточном давлении 80—120 кгс/см2 [70].

В пиридинкарбоновых кислотах вследствие пониженной электронной плотности в положениях 2 и 6 пиридинового цикла карбоксильные группы элиминируются значительно легче, чем в положении 5.

Окисление МЭП может быть осуществлено в жидкой или паровой фазе, различными окислителями при нормальном или повышенном давлении периодическим или непрерывным процессом. Никотиновая кислота может быть получена из МЭП в одну стадию без выделения изоцинхомероновой кислоты или в 2 стадии с выделением последней с последующим декарбоксилиро- ванием.

Рассмотрим различные способы окисления МЭП в зависимости от используемого окислителя.

Перманганат калия. [71] Японские авторы указывают, что максимальный выход имели при использовании 8 молей перманганата калия на 1 моль МЭП. Выход в 76,1 % был получен при окислении 12,1 г МЭП в 400 мл воды, добавлении 126,4 г перманганата калия при температуре 90— 95° С. Вследствие дефицитности окислителя метод не имеет перспектив для промышленного применения.

Серная кислота. Окисление МЭП серной кислотой осуществляют в присутствии селенового катализатора при температуре 300—350° С [72]. На 1 моль МЭП берут 21 моль серной кислоты (плотность 1840 кг/м3) и 5—8% к массе МЭП селена. Конечным продуктом реакции является изоцинхо- мероновая кислота с выходом 62—82%. Имеется указание о возможности окисления МЭП двуокисью марганца и серной кислотой с селеновым катализатором [73], а также действием хлора, серной кислоты с селеновым катализатором [74].

Серная кислота является дешевым окислителем. Однако жесткие условия процесса окисления (300—350° С), выделение больших объемов сернистого газа, высокая агрессивность среды создают большие трудности в аппаратурном оформлении процессов. Применение токсичного селена связано со специальной очисткой от него никотиновой кислоты. В связи с этим данный метод впредь до появления соответствующих антикоррозийных материалов не имеет перспектив промышленного применения.

Азотная кислота. Проведено наибольшее число исследований и в ряде случаев достигнуты практические результаты при использовании в качестве окислителя МЭП азотной кислоты, являющейся самым дешевым окислителем. Работы проводились в направлении получения никотиновой кислоты: а) процесс осуществлялся в одну или две стадии, б) при периодическом или непрерывном осуществлении реакции окисления, в) при использовании в качестве окислителя свободной азотной кислоты или гидролизу- ющихся нитратов; г) при применении концентрированной или разбавленной азотной кислоты.

Известно [66, 75], что в США при промышленном осуществлении окисления МЭП азотной кислотой процесс ведут при температуре 185° С и избыточном давлении 20 кгс!см2 и 3,56 частей азотной кислоты на 1 часть МЭП. Реакция идет в направлении получения изоцинхомероновой кислоты; последняя во второй ступени реактора декарбоксилируется при температуре 195° С в никотиновую кислоту. Выход никотиновой кислоты по обоим процессам составляет 70%. Аналогичный процесс описан в непрерывном потоке [76].

По ряду исследований и патентов процесс осуществляют непрерывно двухступенчато, с получением на первой ступени изоцинхомероновой кислоты. Так, она получается при окислении МЭП 20%-ной азотной кислотой при температуре 175 ° С в течение 1 ч [77]. При окислении МЭП 40—70%-ной азотной кислотой при температуре 170—200° С и избыточном давлении 40 /сгс/ся2 в течение 30 мин получают изоцинхомероновую кислоту с выходом 60,5—72,7% [78]; при окислении МЭП 25%-ной HN03 и при температуре 185°Св автоклаве под давлением выход был 80% [78а ]. Представляют интерес способы окисления МЭП при атмосферном давлении в периодическом процессе. Так описан процесс, в котором раствор МЭП в 60—65%-ной азотной кислоте приливают к концентрированной серной кислоте, содержащей в качестве катализатора ванадат аммония [79]. Описан также метод окисления МЭП 57%-ной азотной кислотой в присутствии серной кислоты (1:1 объем) и участии 1 % катализатора ванадата аммония при температуре 205—210° С в течение 4 ч с выходом 58—60% [80, 81 ]. В сообщении Уставщикова, Фарберова и др. [82] приведены данные по окислению МЭП разбавленной (10%-ной) азотной кислотой под давлением в ампулах из нержавеющей стали (1Х18Н9Т) при температуре 190° С. Получена изоцинхомероновая кислота в смеси с никотиновой кислотой с суммарным выходом в 92%.

Описан также непрерывный одностадийный процесс получения никотиновой кислоты из МЭП, при котором раствор МЭП в HN03 в соотношении 1: 6 прокачивают через реактор, нагретый до 253° С под избыточным давлением около 50 кгс/см2. Выход никотиновой кислоты 64,2% [83].

При исследовании одностадийного процесса окисления МЭП азотной кислотой были получены (Лобеев, Шнайдман) следующие оптимальные данные: молярное соотношение МЭП и HN03 (1 : 6), температура 230° С, избыточное

давление 35—40 кгс/см2-, состав исходной смеси (в %): МЭП — 9,5; HNOs (100%-ная) — 29,5, вода — 61,0. Выход на прореагировавший МЭП 61,0%.

Известен также метод окисления паров МЭП парами азотной кислоты [84] при температуре 210—270° С и атмосферном давлении. На 1 часть (весовую) МЭП применяют 20 частей 40%-ной азотной кислоты и 0,06 части борной кислоты. При температуре 230° С выход никотиновой кислоты составил 51%.

Для окисления МЭП вместо свободной азотной кислоты могут быть применены гидролизующиеся нитраты железа, алюминия или меди. Окисление МЭП азотнокислой медью изучали японские авторы [71, 85]. Реакцию проводили в автоклаве из нержавеющей стали при температуре 210° С в течение 3 ч. Азотнокислую медь применяли в виде 31%-ного раствора в количестве 110% от теоретического. Выход изоцинхомероновой кислоты составил 92,8%.

Наши исследования [80, 81] показали положительные результаты при окислении МЭП нитратом меди при температуре 210° С, загрузке МЭП 63 г, CU(N03)2. ЗН20 — 421 г, продолжительности реакции 4 ч, избыточном давлении 70 кгс/см2. Реакционную массу обрабатывали едким натром при кипячении, окись меди отфильтровывали, а из фильтрата при рН 1,5—2, выделяли изоцинхомероновую кислоту с выходом 80,9—84,1%.

При окислении МЭП азотной кислотой в присутствии азотнокислой меди получен выход изоцинхомероновой кислоты в 92,7% [87]. Разработан метод окисления МЭП кислородом воздуха в присутствии нитрата меди при повышенной температуре и избыточном давлении 17—25 кгс/см2 [88]. Этому же вопросу посвящен ряд других работ [89—92].

Несмотря на наличие большого, числа исследований и вариантов технологических схем в области применения азотной кислоты для окисленияМЭП, выбор наиболее эффективного варианта затруднен из-за сильно коррозирующих сред и жестких режимов, требующих особо стойких к коррозии материалов. Действительно, наиболее эффективным вариантом был бы непрерыв-' ный одностадийный процесс при содержании азотной кислоты в реакционной массе 29,5%, МЭП 9,5%, при температуре 230° С и избыточном давлении 30—40 кгс/см2. Однако для таких жестких условий требуется реактор-окислитель из тантала, дорогого и дефицитного материала. Применение же других материалов (нержавеющая или эмалированная сталь, титан) для данного режима, а также для других вариантов окисления МЭП азотной кислотой под давлением угрожает взрывами и несчастными случаями. Окисление МЭП нитратом меди возможно в автоклаве из нержавеющей стали, но здесь возникают трудности с обеспечением безопасной работы из-за возможных резких скачков давления, вызываемых обильным выделением газов (на 1 моль МЭП выделяется 5 молей газов — 4NO + СО) в начальный период реакции. Кроме того, нитрат меди дёфицитен и дорог; разложение медной соли для выделения изоцинхомероновой кислоты — процесс недостаточно технологичный. Следовательно, в условиях ненадежности конструкционных материалов для реакторов-окислителей приемлемым вариантом является окисление МЭПа при атмосферном давлении и периодическим процессом. Этот вариант предусматривает [80] окисление МЭП 57%-ной азотной кислотой в присутствии серной кислоты (1:1 объем) и 1% катализатора ванадйта аммония при температуре 205° С в течение 4 ч с выходом изоцинхомероновой кислоты 68%. Реакцию окисления возможно было бы проводить в реакторе из нержавеющей стали 1Х18Н9Т или в эмалированном аппарате при условии систематического контроля коррозийного процесса.

При окислении МЭП при температуре 320—350° С с ванадиевым катализатором, нанесенным на окись алюминия, получен никотиннитрил с выходом 37,5%. Аналогичные результаты по выходу 3-цианпиридина получены на ванадиймолибденовом катализаторе при температуре 440—450° С [95]. На этом же катализаторе этим же автором были окислены 2,3-лутидин и 2,5- лутидин (лутидиновая фракция, сопровождающая МЭП при его синтезе) с выходами соответственно 72,2 и 54,3%. Описан [94 ] также метод окисления алкилпиридинов и МЭПа кислородом воздуха с добавлением паров воды над V205—Si02 катализатором с выходом никотиновой кислоты при температуре 260° С в количестве 85%. Однако указанный выход пока экспериментально не подтвержден. Более подробно об окислительном аммонолизе см. [96].

З-Цианпиридин может быть различными способами превращен в никотиновую кислоту или в никотинамид, например, при кипячении в течение 8— 10 вводного раствора 3-цианпиридина с гидроокисью бария получают никотиновую кислоту с хорошим выходом [97]. Для получения никотинамида водный раствор 3-цианпиридина нагревают в присутствии аммиака [98] или других слабых оснований, например Na2C03, NaHC03, Na2B407 [99], CaC03 [100]. Почти количественный выход амида получают при обработке нитрила в слабощелочном растворе при температуре 40—45° С разбавленным раствором перекиси водрода [97, 101, 102 ]. Известен также метод гидролиза 3-цианпиридина в амид никотиновой кислоты обработкой в водном растворе в течение 2 ч при температуре 60—65° С анионитом в ОН-форме с выходом 87,5% [95].

Метод синтеза никотиновой кислоты и ее амида парофазным окислительным аммонолизом весьма перспективен. Однако технология этого метода находится в начальной стадии развития и пока еще не обеспечивает приемлемый выход целевого продукта.

Другие окислители также изучались в жидкофазном процессе. Сюда относятся: нитрозилхлорид [103], гипохлорит натрия [104], хлор в водном растворе [105, 106], перекись водорода [107 ] и др. Однако указанные окислители практического применения не нашли. Что касается окисления МЭП озоном, а также электрохимическим методом [55], то такие исследования широко ведутся преимущественно с хинолином. По этим вопросам опубликован ряд работ (стр. 197). Начаты также исследования и в области МЭП.

Декарбоксилирование изоцинхомероновой кислоты. Большинство методов окисления МЭП предусматривает раздельное проведение процессов окисления и декарбоксилирования. Это позволяет избежать интенсивной коррозии аппаратуры при более высокой температуре окисления, необходимой для реакции декарбоксилирования. Последнюю можно проводить в различных средах, как, например, в минеральном масле при температуре 216° С, в тетралине, дифениле [108, 109], хинолине. Более рационально декарбоксилирование проводить в водном растворе под давлением при температуре 190—200° С [71, 77, 108, 110]. Например, при соотношении изоцинхомероновой кислоты и воды от 1 : 2 до 1 : 10, температуре 170—190° С и продолжительности процесса 2 ч выход никотиновой кислоты составил 90,7— 95,6%, при температуре выше 200° С выход снижается, вследствие частичного превращения изоцинхомероновой кислоты в пиридин.

Известен метод декарбоксилирования твердых гетероциклических ди- карбоновых кислот при нагревании в замкнутой системе при температуре 205° С (для изоцинхомероновой кислоты) [111]. По-видимому, более эффективен процесс декарбоксилирования с одновременной очисткой получаемой никотиновой кислоты методом сублимации изоцинхомероновой кислоты (Ло- беев).

Процесс очистки никотиновой кислоты методом сублимации в среде воздуха, азота или углекислоты при температуре 160—250° С описан как для лабораторных [112], так и для промышленных условий [113, 114]. Наши исследования [86 ] показали, что для декарбоксилирования изоцинхомероновой кислоты в водном растворе оптимальными условиями являются: соотношение изоцинхомероновой кислоты и воды — 1,0 : 3,5, температура среды в автоклаве 200—205° С, продолжительность процесса 1,5 ч, выход 89%.

Очистку технического продукта производили двухступенчатой кристаллизацией из воды (1 : 15), растворяли при температуре 95° С, обрабатывали активированным углем (5%), охлаждали до 0° и выделяли кристаллы I. Маточный раствор, обрабатывали углем, сгущали под вакуумом, кристаллизовали при 0° и выделяли никотиновую кислоту IL Выход медицинской никотиновой кислоты из технической составил 89%.

Синтез никотиновой кислоты из хинолина. Светло-желтая жидкость (на воздухе темнеет), температура кипения 238,5° С, C9H7N, молекулярная масса 129,15, df= 1,0929 — 1,0933; температура плавления пикрата201,8— 202,3° С [114], содержится в фракции хинолиновых оснований каменноугольной смолы коксобензольной промышленности. Смола из кузнецких углей содержит 3,3%, а из донецких углей 1,2% хинолиновых оснований [115]. В указанной фракции, кроме хинолина, содержатся его изомер изо-' хинолин (температура кипения 243,5° С) и аналог хинальдин (а-метилхино- лин, температура кипения 247,6° С). Путем двухкратной ректификации выделяют технический хинолин (95%-ный), выкипающий в интервале 2°С (237,5—239,5).

Бензольное кольцо хинолина менее устойчиво к окислителям, чем гетероциклическое и в результате окисления образуется хинолиновая кислота; в последней а-карбоксильная группа менее устойчива, чем (3- и при нагревании легче отщепляется с образованием никотиновой кислоты.

Хинолин может быть окислен различными окислителями в жидкой или паровой фазе периодически или непрерывным процессом в одну или две стадии. Рассмотрим методы окисления хинолина в зависимости от рода окислителя.

Серная кислота. В основу реакции окисления хинолина положен метод Вудварда [116], заключающийся в окислении хинолина серной кислотой при температуре 300° С в присутствии катализатора — металлического селена. Выход около 40%.

В качестве катализатора применяют также двуокись селена [117, 118], галогенные соединения или йод [119]. При окислении хинолина серной кислотой в присутствии селена применялась и более высокая температура, при этом никотиновая кислота очищалась либо через медную соль, либо ионита- ми (амберлитом) [120].

Недостатком метода окисления хинолина серной кислотой является: высокая температура, сложное аппаратурное оформление процесса, обильное выделение сернистого газа и токсичность катализатора — селена.

Азотная кислота. При окислении хинолина чистой азотной кислотой под давлением при температуре 150—180° С выход никотиновой кислоты низок (около 30%) [41]. С повышением температуры до 200—250° С выход увеличивается [121]. Однако большинство исследований проведено при окислении хинолина азотной кислотой в присутствии серной кислоты и катализаторов при различных температурах: селен при 260—270° С [122]; селен, ртуть, медь при 305—310° С (выход 88%) [123]; йод (выход 86—90%) [124]; соляная кислота при 215—225° С (выход 73%) [125]; молибденово- кислый аммоний при 245—250° С (выход 69,2%) [126]. Наиболее подробно разработан периодический процесс получения никотиновой кислоты из хинолина в присутствии серной кислоты (1 : 1,5 объем) окислением азотной кислотой при участии катализатора пятиокиси ванадия (1%) при температуре 220—230° С. Выход технического продукта 50,8%, а медицинского 45,2% [81, 127, 128].

Недостатком метода является неудовлетворительное использование объема реактора-окислителя (2.5—30 %), большое количество отходов в виде сульфата натрия, периодический процесс. Метод проверен в полузаводских условиях.