Производство витаминов

Раздел: Производство

Схема включает следующие стадии синтеза [48]: бензоата холестерина, 7-бромхолестеринбензоата, 7-дегидрохолестеринбензоата, холекальциферола и получение витаминно-белкового комплекса «Видеин-3».

В реактор 1 ( 50) загружают холестерин и из мерника 2 — пиридин, перемешивают до полного растворения холестерина. Затем из мерника 3 постепенно прибавляют хлористый бензоил, поддерживая температуру реакционной массы (охлаждение водой в рубашке) 45—50° С. Затем осадок бензоата отфильтровывают в центрифуге 4, промывают тщательно водой, затем метанолом из мерника 5. Промытый осадок разгружают в кюветы и высушивают в вакуум-сушилке 6 при 55—60° С. Метанольные промывные из центрифуги направляют в сборник 7 и далее на регенерацию. 7-Бензоат- холестерина имеет температуру плавления 148° С, содержание 98—99%. Выход 90%.

7-Бромхолестеринбензоат получают бромированием бензоатхолестерина N-бромсукциимидом [48] или 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином

По литературным данным, на выход 7-бромпроизводного влияют качество бромирующего агента, природа растворителя и температура. Свет катализирует процесс бромирования. По данным В. Вендта, процесс бромиро- вания N-бромсукцинимидом осуществляют следующим образом [48].

В реактор 8, снабженный обратным холодильником, загружают 10,0 кг бензоата холестерина, а из мерника 9 четыреххлористого углерода (35 л), массу нагревают при температуре 60—65° С до полного растворения бензоата и сливают в друк-фильтр 10. Фильтрат поступает в сборник 11, а из него в аппарат-броматор 12. Последний представляет собой стеклянный реактор, снабженный обратным холодильником, мешалкой и змеевиком для нагревания и охлаждения реакционной массы. С двух сторон броматора на. расстоянии 200 мм от боковой поверхности его смонтированы ртутно- кварцевые лампы типа ПРК-2. Одновременно в реактор 13 загружают 5 кг N-бромсукцинимида и из мерника 9 четыреххлористого углерода 25—30 л и перемешивают. Когда раствор бензоата в броматоре доведен до кипения, включают лампы; при облучении из реактора 13 вводят в броматор 12 бро- мирующий агент и продолжают перемешивание при кипении 10—15 мин. Затем подачей холодной воды в змеевик броматора охлаждают реакционную массу до 20—25° С и сливают ее на друк-фильтр 14. Фильтрат поступает в сборник 15, а из него в вакуум-аппарат 16 для отгонки растворителя. Отогнанный четыреххлористый углерод из сборника 17 направляют для повторного использования в мерник 9, а кубовый остаток растворяют в ксилоле, подаваемом в вакуум-аппарат 16 из мерника 18. Ксилольный раствор 7-бромхолестеринбензоата фильтруют через нутч-фильтр 19 в сборник 20, откуда насосом 21 подают в мерник 22 на дегидробромирование. Выход 7-бромхолестеринбензоата составляет 40% (на бензоат).

7-Д егидрохолестеринбензоат получают из 7-бромхолестеринбензоата отщеплением из него молекулы бромистого водорода нагреванием в ксилольном растворе с двууглекислым натрием последующей химической схеме:

Для реакции отщепления бромистого водорода от 7-бромхолестеринбензоата были предложены различные соединения, связывающие, НВг: диме- тиланилин [60], коллидин [61], хинальдин [63], окись кальция [63], бикарбонаты и карбонаты различных щелочноземельных металлов.

Имеются указания о влиянии на этот процесс температуры, природы растворителя, наличия влаги [48], а также о получении наилучших результатов при проведении реакции в ксилоле при температуре 135—140° С [57].

В. Вендт рекомендует следующий режим процесса дегидробромирова- ния [48]. Раствор бромида в ксилоле (35—40%) из мерника 22 направляют в реактор-дегидроброматор 23, снабженный прямым холодильником и приемниками. Туда же загружают из бункера 24 сухой тонко измельченный порошок бикарбоната натрия и из баллона 25 подают азот. Реакцию ведут при температуре 135—140° С (температура теплоносителя — 160—170° С).

Реакцию ведут до полного удаления воды из массы, которая вместе с ксилолом отгоняется в сборники 26. Затем Ксилольный раствор 7-дегидро- холестеринбензоата фильтруют через нутч-фильтр 27 в сборник 28. Из последнего фильтрат засасывают в вакуум-аппарат 29, отгоняют часть растворителя и сливают в кристаллизатор 30, куда добавляют при температуре 25—30° С ацетон из мерника 31 и кристаллизуют при —10° С в течение 10—12 ч. Выделившиеся кристаллы отфуговывают во взрывобезопасной центрифуге 32, промывают ацетоном из мерника 31, разгружают в кюветы и сушат в вакуум-сушилке 32 при температуре 25—30° С. Маточный раствор поступает в сборник 33. Вопрос о технологии извлечения из него оставшегося в растворе продукта подлежит изучению.

Выход 7-дегидрохолестеринбензоата составляет 50%.

Процесс омыления эфиров стеринов обычно ведут спиртовым раствором едкого кали [64]. Для предотвращения окисления 7-дегидрохолестерина кислородом воздуха, В. Вендт рекомендует вводить в реакционную массу небольшое количество аскорбината натрия или пирогаллола.

В реактор 34, снабженный обратным холодильником, загружают из вакуум-сушилки 35 кристаллы 7-дегидрохолестеринбензоата, а из мерника спиртовый раствор едкого кали и аскорбинат натрия. Затем из баллона вводят азот и нагревают реакционную массу при кипении в течение 1 ч.. Затем нейтрализуют соляной кислотой из мерника 38, перемешивают и фильтруют на нутч-фильтре 39. После промывки водой до нейтральной реакции осадок высушивают в вакуум-сушилке 40. Технический продукт подвергают перекристаллизации из смеси метилового спирта и толуола (1:1) в реакторе 41. Метиловый спирт сливают из мерника 42, а толуол — из мерника 43. Растворение ведут при нагревании до 60—70° С, фильтруют через нутч-фильтр 44 в кристаллизатор 45. Кристаллизацию ведут в течение 10—12 ч при —10—15° С. Кристаллы I отфуговывают в центрифуге 46, а маточный раствор поступает в сборник 47 и далее на переработку путем сгущения в вакуум-аппарате 48, кристаллизации в кристаллизаторе 49, фуговки в центрифуге 50. Кристаллы II поступают на переработку совместно с техническим продуктом в реактор 41, а маточный раствор — в сборник 51 и является отходом. Кристаллы I из центрифуги 46 направляют в вакуум-сушилку 52 и далее в сборник 53. Общий выход провитамина составляет 85% (на 7-дегидрохолестеринбензоат), температура плавления 149— 150° С; [аШ=—120° (хлороформ); С27Н44ОН, молекулярная масса 384,64; легко растворим в эфире, трудно в метиловом спирте.

Холекальциферол получают путем облучения спиртовых растворов 7-дегидрохолестерина ультрафиолетом.

На основании исследований В. Вендта применяют двухступенчатый процесс облучения [30] с применением эритемных и бактерицидных ламп. Процесс осуществляют следующим образом.

В реактор-смеситель 54 загружают 7-дегидрохолестерин, из мерника 55 спирт и при перемешивании приготовляют при температуре 40—50° С раствор, содержащий 0,1—0,2% провитамина. Раствор фильтруют через нутч- фильтр 56 в сборник 57, откуда поступает в мерник 58. Из последнего раствор 7-дегидрохолестерина поступает Ё облучательные аппараты 59, снабженные люминесцентными эритемными (>.тах=310—312 нм) и бактерицидными (ХШах =253,7 нм) лампами. Вначале из баллона 60 подают азот, затем включают эритемные лампы. Через 60— 100 мин (пока 35% провитамина не превратится в люмистерин) [30] включают бактерицидные лампы, излучение которых превращает люмистерин в тахистерин. Последний под влиянием излучения эритемных ламп превращается в провитамин и витамин D3. Общая продолжительность процесса облучения в аппаратах периодического действия составляет 2,0—2,5 ч. Из облучательного аппарата облученный раствор направляют в сборник 61, а из него в вакуум-аппарат 62 для отгонки спирта и сгущения (в 8—10 раз); далее сгущенный раствор поступает в кристаллизатор 63, где при температуре — 10—-15° С выкристаллизовывают непрореагировавший 7-дегидрохолестерин, который отфильтровывают на нучт-фильтре 64, осадок промывают спиртом из сборника 65 и направляют в реактор 41 для перекристаллизации. Фильтрованный облученный раствор из нутч-фильтра 64 засасывают в вакуум-аппарат 66 для дополнительной отгонки спирта. Затем полученный концентрат фильтруют через нутч-фильтр 67 в сборник 68, откуда далее его направляют либо для приготовления масляного препарата, либо для получения виде- ина-3. Выход холекальциферола составляет 55,7% [30].

Видеин-3 является искусственным комплексом витамина D3 с казеином [65]. Применяется для профилактики и лечения рахита у детей, а также для витаминизации продуктов детского питания. Препарат обладает большей антирахитической активностью по сравнению с другими препаратами витамина D [66—69]. Метод получения видеина основан на совмещении процесса осаждения белка в момент изоэлектрического его состояния с процессом образования коллоидного раствора витамина D3, происходящего в результате замены растворителя. Витамин D3 применяется в виде кристаллического комплекса его с холестерином, названного авторами ви- дехолом.

Получение видеина предусматривает следующие процессы: приготовление раствора препарата Г)3-видехола; приготовление раствора казеина; осаждение комплекса витамина D3 с казеином.

В реактор 69 наливают из мерника 70 раствор казеина в 0,05 н. растворе едкого натра. Затем тонкой сильной струей азота (баллон 71) из мерника 72 вводят при энергичном перемешивании спиртовый раствор видехола. Предварительно в мерник 72 добавляют из мерника 73 уксусную кислоту в количестве, необходимом для нейтрализации щелочи и достижения изоэлект- рической точки казеинового раствора [70]. Процесс осаждения проводят в течение 1,5—2 мин. После отстаивания осадок выделяют в центрифуге 74, высушивают в сушилке 75 при температуре 55—60° С и измельчают в микромельнице 76. В 1 г препарата содержится 200 тыс. и. е. витамина D3.